Lewodopa i progresja choroby Parkinsona ad 6

Sugerują one, że okres wymywania wynoszący 32 dni (cztery okresy półtrwania) może być wymagany w celu wyeliminowania 90 procent wpływu leku na objawy. Jednak po jednym tygodniu wymywania odnotowaliśmy niewielkie pogorszenie. Pod koniec badania, za zgodą instytucjonalnych komisji rewizyjnych i National Institutes of Health, poprosiliśmy o ostatnie 38 osób pozostających w badaniu, aby przedłużyć okres eliminacji do czterech tygodni. Wśród tych osób nie było dalszego pogorszenia wyników w UPDRS w ciągu dodatkowych dwóch tygodni, ale niewielka liczba badanych sprawia, że ten komponent badania jest trudny do interpretacji. Muenter i Tyce23 opisali reakcje motoryczne z dwoma rodzajami trwania, krótkim i długim, z terapią lewodopą. Zasiłek krótkotrwały trwa kilka godzin po pojedynczej dawce, a zasiłek długoterminowy trwa kilka dni. W naszym badaniu długotrwałe korzyści wydają się trwać około jednego do dwóch tygodni (ryc. 2). Aby twierdzić, że dłuższy okres wypłukiwania może ujawnić większe pogorszenie kliniczne niż zaobserwowano, można zaproponować nieznany trzeci rodzaj czasu odpowiedzi motorycznej, który jest bardziej trwały niż tak zwana długotrwała korzyść. Taką trwałą korzyść można by przewidzieć w wyniku przedłużonego działania farmakodynamicznego, na przykład, na receptory dopaminy.
Jeśli jednak zaobserwowane efekty kliniczne są dowodem na działanie neuroprotekcyjne, jak wyjaśnić większą utratę transportera dopaminy wykazaną w badaniach obrazowania metodą SPECT u pacjentów, którzy otrzymywali lewodopę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo – wynik sugerujący możliwość wywoływania toksycznego działania lewodopy na neurony dopaminowe. Pod koniec badania, kiedy przeprowadzono badania neuroobrazowania SPECT, badani nadal przyjmowali lewodopę, więc można założyć, że lewodopa ma działanie farmakologiczne na transporter dopaminy, który zakłóca wiązanie .-CIT i je zmniejsza. ligand.
Rzeczywiście, jedno z badań wykazało zmniejszenie wiązania transporterów dopaminy z użyciem tomografii emisyjnej pozytronowej (PET) i innego liganda transportera dopaminy u pacjentów z wczesną chorobą Parkinsona, którzy byli leczeni przez sześć tygodni lewodopą w dawce 300 mg na dobę. , wielkość próby w tym badaniu, podobnie jak w innych, które nie wykazały zmiany wiązania transportera dopaminy po krótkotrwałym leczeniu lewodopą, 25-27 było zbyt małe, aby wykazać statystycznie istotną różnicę między lewodopą a placebo. Dalszym pośrednim wsparciem dla braku efektu farmakologicznego lewodopy w badaniach obrazowania transportera dopaminy w niniejszym badaniu był brak spadku [123I] poboru .-CIT w 40. tygodniu wśród 16 pacjentów, którzy otrzymywali lewodopy i których SPECT skany były prawidłowe w punkcie wyjściowym (tj. bez dowodów na deficyt dopaminergiczny) (dane nie przedstawione). Jednak w przypadku braku badań z większymi próbkami i dłuższego okresu leczenia lewodopą, nie można wykluczyć możliwości, że lewodopa może po prostu obniżyć poziom transportera dopaminy. Inną kwestią jest to, że spadające stężenie dopaminy w grupie placebo mogło doprowadzić do wyrównawczego wzrostu aktywności transportera dopaminy, który mógłby zwiększyć wiązanie .-CIT, ale brakuje dowodów na taką interpretację.
Jeśli lewodopa ma działanie neuroprotekcyjne, jakie mechanizmy mogłyby wyjaśnić tę właściwość. W niskich stężeniach iw obecności komórek glejowych lewodopa chroni hodowane neurony dopaminergiczne 28-31 i reguluje w górę białka przeciwutleniające i przeciwapoptotyczne.29,32 Ponadto badania in vivo sugerują, że lewodopa może sprzyjać przeżyciu i wzmagać kiełkowanie neuronów dopaminowych nigru we krwi. gryzonie leczone toksyną 6-hydroksydopaminą.9,10 Na pytanie, czy lewodopa ma działanie ochronne lub toksyczne w chorobie Parkinsona – odzwierciedlając odpowiednio wyniki badań klinicznych i badań neuroobrazowania – nie można odpowiedzieć z pewnością, a przyszłe badania być potrzebnym.
To badanie kliniczne z kontrolą dawki, kontrolowane placebo, oceniające wpływ lewodopy u pacjentów z wczesną chorobą Parkinsona, wykazało zaskakująco imponującą korzyść kliniczną w zakresie dawka-odpowiedź: im wyższa dawka, tym silniejsza i trwalsza korzyść, a korzyść była większa nawet po wycofaniu leku (rysunek 2).
Podczas odstawiania nie wystąpiły efekty neuroleptyczne typu złośliwego (tj. Wysoka gorączka, obturacja i sztywność), które mogą wystąpić podczas nagłego odstawienia lewodopy .3,3,34 Jego nieobecność może być związana z zastosowaną procedurą obniżenia dawki; jednak powikłanie to jest tak rzadkie, że mogło nie wystąpić w badaniu o tej wielkości, nawet wtedy, gdy lewodopa została nagle wycofana, szczególnie u pacjentów z wczesnym stadium choroby.
Nasze badanie stawia pod znakiem zapytania interpretację funkcjonalnego neuroobrazowania układu dopaminowego
[patrz też: hydrofity, profaza, aborcja farmakologiczna ]
[więcej w: czerniak guzkowy, dda objawy, depresja maniakalna ]